诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“裁员潮”横扫美国科技行业（环球热点）******
一段时间以来，“裁员潮”持续席卷美国硅谷，不少科技企业近期都宣布将执行裁员计划。专家指出，“裁员潮”反映了虚拟经济过度扩张后的收缩趋势，同时暴露了美国高通胀和利率飙升对企业收益造成的冲击。未来，随着科技革命演进、美国政府“筑墙”“断链”及强势推行产业回流政策等，美国科技行业还将持续受到影响。
众多企业遇寒潮
2023年伊始，美国科技界接连传出企业裁员消息。
据《华尔街日报》报道，电子商务巨头亚马逊1月4日宣布将裁员逾1.8万人，超过此前公布的裁员方案。这是美国科技行业近来规模最大的一次裁员动作。“亚马逊生鲜”“亚马逊无人超市”等零售和人力资源板块受裁员影响最大。
同一天，商业软件龙头Salesforce也宣布一项成本削减计划，包括裁减10%的岗位，涉及约8000名员工。在线视频平台Vimeo当日也宣布了6个月内的第二轮裁员方案，涉及裁减11%的员工。
另据《福布斯》杂志网站报道，1月5日，时尚电商Stitch Fix宣布将裁减约20%的正式员工。1月9日，人工智能初创公司Scale AI宣布将裁员20%。
在此之前，多家美国科技巨头与初创企业已公布大规模裁员计划。2022年11月，社交媒体平台脸书的母公司Meta宣布将裁员1.1万人，约占其员工总数的13%。《经济学人》杂志网站称，这是Meta成立以来的首次大规模裁员。Meta首席执行官扎克伯格表示，公司同时将减少招聘人数，除极个别岗位外，招聘冻结期延长至2023年第一季度。与Meta几乎同时，社交媒体公司Snap也表示将裁员20%，同时搁置了其无人机项目。
《华尔街日报》引用调查平台layoff.fyi统计称，2022年初以来，美国1000多家科技企业共裁员超过15万人，是2021年的10倍。
寒潮也席卷了科技股价。2022年全年，以科技股为主的纳斯达克指数累计暴跌33.1%。2023年则延续了这一态势，纳斯达克指数继续落后于标准普尔500指数和道琼斯指数。Meta、亚马逊、苹果、奈飞、特斯拉等科技股多数下跌。
“裁员增加、股价下跌、市值缩水，美国大型科技公司又度过了艰难的一周。”《卫报》日前报道称。
过度扩张引调整
关于裁员潮出现的原因，科技企业普遍指向前期过度扩张和宏观经济形势。
亚马逊公司首席执行官安迪·贾西日前在一封公开信中表示，“由于经济形势不稳定且过去几年招聘速度太快，我们不得不继续裁员。”《卫报》报道称，2020年3月，亚马逊的全球员工数约为62.8万人。而疫情期间受线上业务驱动，亚马逊员工激增至150万人。
Salesforce联席首席执行官马克·贝尼奥夫也在致员工的信中表示，疫情初期，公司收入激增，导致过度招聘，而现在公司正面临经济下行，客户的采购决策变得更加谨慎。
中国现代国际关系研究院研究员陈凤英对本报记者表示，疫情期间，美国虚拟经济过度膨胀，导致人员大量扩招、企业效率下降。后疫情时代，市场“由虚向实”作出调整，线下生产、生活开始恢复，虚拟经济开始收缩，促使科技公司进行结构性转型。
与此同时，美国通胀高企、美联储激进加息，导致企业融资借贷成本急剧上升，压缩了企业投资和效益空间。消费者科技支出减少、数字广告前景黯淡，也促使企业通过裁员、冻结招聘等方式削减开支。
中国现代国际关系研究院美国所副研究员孙立鹏接受本报记者采访时表示，当前，美国企业、机构及个人对美国宏观经济预期普遍不佳。不少国际机构下调美国经济增速预测。在经济预期走弱的大背景下，科技等经济敏感型行业可能会采取预先防范和止损措施，进行结构性裁员及业务调整。
科技创新转型的需求，也进一步驱动美国科技企业人员结构调整。陈凤英表示，互联网经过数十年高速发展，已经出现增长放缓、创新乏力现象。美国许多互联网企业遭遇发展瓶颈，迫切需要技术创新来寻找新的增长点。Meta公司开拓元宇宙业务、马斯克的Neuralink公司开发脑机技术等均代表了这一趋势。而在企业调整业务部门的过程中，裁员必然会成为选项之一。
长期变化需观察
科技行业一直被视为拉动美国经济的“马车”之一，而“裁员潮”的出现，令不少舆论对美国宏观经济危机产生担忧。
“‘裁员潮’令人联想到本世纪初的互联网泡沫。”路透社报道称，2000年到2003年期间，廉价资金、高投资者预期和充裕现金流催生了科技行业巨大泡沫。如今，“危险可能再次出现。”
“裁员潮”是否指向美国经济衰退？受访专家表示，目前作出这样的判断或许为时尚早。
中国外汇投资研究院独立经济学家谭雅玲对本报记者表示，2022年12月美国失业率降低0.2个百分点至3.5%，维持在历史低位。科技行业“裁员潮”更多反映了企业对劳动力情况进行的局部数量性调整，是企业优化就业人员技能、提升专业化程度的体现。
“从2008年华尔街金融风暴至今，美国经济增长率有高有低，但美国经济总规模却在扩大，这是美联储调整货币政策的重要背景与逻辑。在关注美国经济波动性的同时，也要关注经济现实全貌。”谭雅玲说。
“目前，美国互联网裁员并没有影响到美国就业指标，裁员潮更多是虚拟经济膨胀过度后的收缩。预计美国科技股板块的调整将会持续。具体美国科技行业走势如何，还要观察美国货币政策调整、通胀的抑制情况及美国2023年上半年经济走势。”陈凤英说。
但“裁员潮”对美国乃至全球科技产业而言并非没有隐忧。
孙立鹏指出，美联储加息对企业投资和扩张的抑制作用已经逐步显现。在全球供应链仍然面临多重挑战的背景下，美国政府执意推进产业链回流、打造“小院高墙”、针对中国科技等行业进行打压、强化对外投资审查等，“回火效应”会对美国科技企业的海外投资布局、出口及经营情况造成持久影响。
“美国政府近年来强化产业回流政策，出台《两党基础设施建设法案》《芯片与科学法案》《通胀削减法案》及《国家先进制造业战略》等，通过大规模补贴帮助本国科技产业获取竞争优势，这将给科技变革及全球科技产业带来怎样的变化，还需要密切观察。”陈凤英说。林子涵
